原标题:揭密 | 免疫疗法背后不寻常的进展

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导读

随着医学技术的发展,癌症治疗不断涌现出各种新的治疗手段,当下最炙手可热的当属靶向治疗和免疫治疗。今年9月NCCN又对IV期非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗和二线治疗指南进行了更新,并给出免疫疗法的使用建议,以及出现EGFR、ALK或ROS1突变患者使用靶向药的治疗方案建议。

自从免疫治疗成为万众数目的焦点后,它背后的“黑历史”也不可避免得被挖了出来。一部分患者应用PD-1/PD-L1抑制剂之后,肿瘤不但没有缩小反而增大了,这是怎么回事呢?

一线治疗方案肺腺癌患者

这种现象被定义为疾病超进展(hyperprogression
disease,HPD),是相对于“进展”而言,目前并无标准的定义。综合目前的文献,HPD被定义为治疗后肿瘤反常的加速生长,包括:(1)在免疫检查点抑制剂治疗后第一次评价时进展,或至治疗失败时间(TTF)<2月;(2)肿瘤体积增加>50%;(3)肿瘤增长速度(TGR)增加>2倍。

如果没有检测出EGFR、ALK或者ROS1突变

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■PD-L1高表达的患者(PD-L1表达≥50%),指南推荐使用PD-1药物Keytruda进行治疗(根据WCLC2017年会公布,PD-L1高表达的肺癌患者,一线使用Keytruda治疗,总生存时间是化疗的2倍:30个月vs14.2个月);

2016年ESMO大会上,J.Lahmar等人发表了一篇PD-1/L1治疗89例非小细胞肺癌病人的单中心回顾性研究,结果显示:20例患者在接受治疗后出现进展,其中9例在第一次评效时即发生快速进展,进展速率超过了50%,只有一例患者在之后的随访中出现肿瘤回缩,另外8例被作者定义为“超进展”,这是“超进展”第一次走入人们的视野,但因为仅仅是壁报,并未引起广泛关注。

■PD-L1低表达的患者,指南推荐了两种方案:

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1、Keytruda联合培美曲塞、卡铂

不久之后,Stephane
Champiat等人第一次将“超进展”现象系统完整,描述详细的发表在《Clinical
Cancer Research
》杂志上,这才引起了大家的关注。文章报道了131例接受PD-1/PD-L1抑制剂患者的治疗情况,12例患者(9.1%)发生HPD,且HPD与年龄显著相关,相比于65岁以下患者,65岁以上患者更容易出现HPD,结果有统计学差异,研究同时指出:HPD与肿瘤负荷,治疗线数无相关性,PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在导致HPD发生方面也无明显差异。

2、采用以铂类为基础的化疗方案

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如果患者检测出EGFR、ALK以及ROS1突变,指南建议的一线治疗方案依旧是选择对应的靶向药进行治疗。

随后《Lancet》杂志发表评述文章,把“超进展”比作了阿喀琉斯之踵。阿喀琉斯是荷马史诗《伊利亚特》中描绘特洛伊战争第十年参战的半神英雄。因出生后被母亲从命运女神处得知他将会战死,于是用天火烧去凡人部分的躯体用神膏恢复,在即将完成时被珀琉斯发现而中断,所以留下脚踵,全身刀枪不入,诸神难侵。阿喀琉斯之踵,原指阿喀琉斯的脚跟,因是其唯一一个没有浸泡到神水的地方,是他唯一的弱点。后来在特洛伊战争中被人射中致命,现在一般是指致命的弱点,要害。

肺鳞癌患者

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■PD-L1高表达的患者(PD-L1表达≥50%),指南推荐使用PD-1药物Keytruda进行治疗;

2017年3月,《Clinical Cancer Research
》杂志发表了一篇详细描述个案情况的文章。KATO
等学者报道了155例肿瘤患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗,6例患者(3.8%)发生HPD,并且通过分析,初次指出:MDM-2扩增和EGFR突变可能是潜在的与HPD发生相关的分子改变机制。

威尼斯人线上娱乐,■PD-L1低表达的患者,指南推荐接受以铂类药物为基础的化疗方案。

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二线治疗方案

2017ESMO大会上,法国学者Singavi报道了一项多中心队列研究,回顾性收集了5个研究中心从2012年11月至2017年3月期间,242例接受免疫治疗的NSCLC患者的临床和影像学数据,进而评估HPD的发生率,评价指标仍是TGR(肿瘤生长速率)。结果显示:相比于基线,64%的患者接受免疫治疗过程中,TGR下降(ΔTGR≤0),36%的患者TGR升高(ΔTGR>0),40例(16%)患者出现HPD。仅3例患者(1.2%)为确认的假性进展,其中2例最初评价为HPD。研究同时显示:HPD为预后不良因素,HPD患者中位OS仅为3.5个月。

非小细胞肺癌二线治疗方案更新较多。对于那些并非使用免疫检查点抑制剂药物作为一线治疗,而且化疗效果不好的患者,指南推荐在二线治疗中选择免疫治疗方案。

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■对PD-L1表达阳性(表达水平≥1%)的患者推荐单用Keytruda、Opdivo或Tecentriq进行免疫治疗;

2017年WCLC大会上也发表了一篇文章,探讨与单药化疗相比,PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者是否观察到HPD,以及治疗与HPD之间是否存在相关性。该研究近日发表于JAMA
Oncology杂志上。

■对PD-L1表达阴性(表达水平<1%)的患者,建议单用对PD-L1表达水平没有要求的Opdivo、Tecentriq进行免疫治疗或化疗。

在这项多中心回顾性研究中,纳入了2011年8月4日至2017年4月5日期间406名接受PD-1/
PD-L1抑制剂治疗和单药化疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,计算治疗前和治疗期间的肿瘤生长率(TGR)和每月变化(ΔTGR)。超进展性疾病被定义为在第一次评估时疾病进展,ΔTGR超过50%。主要终点是评估接受IO或化疗的患者的HPD率。

此外,新的指南建议:

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■有EGFR突变并且经靶向治疗后疾病进展、出现T790M突变的非小细胞肺癌患者使用靶向药奥希替尼(AZD9291)作为二线治疗方案;

图1 定义

■若患者有EGFR突变并且经靶向治疗后疾病进展,但没有产生T790M突变,则后续接受化疗作为二线治疗;

在接受PD-1 / PD-L1抑制剂治疗的406例患者中(63.8%为男性),46.3%(n =
188)为65岁或以上,72.4%(n = 294)为非鳞状组织学,92.9%(n) =
377)在二线治疗或之后接受PD-1抑制剂作为单一疗法。中位随访时间为12.1个月(95%CI,10.1-13.8个月),中位总生存期(OS)为13.4个月(95%CI,10.2-17.0个月)。

■新的指南表示对先前未接受ALK抑制剂治疗的、出现ROS1突变的患者可选择克唑替尼作为二线治疗;若之前已接受过克唑替尼治疗,可进行化疗。

13.8%(n = 56)的人群中观察到疾病超进展现象。4.7%(n =
19)的群体中观察到假性进展。

当然,虽有指南作为参考,但每个患者的情况都不一样,因此治疗方案也不会完全一致,因此患者务必要在专业的肿瘤医生指导下进行治疗。

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2017肺癌重磅研究进展奥希替尼可能成为EGFR突变NSCLC的一线治疗

图2 病例

来自美国Emory大学肿瘤研究中心的Suresh S.
Ramalingam教授代表试验团队(国际化合作团队)汇报了FLAURA
(NCT02296125)的研究成果。

与非HPD相比,超进展与患者使用PD-1/
PD-L1抑制剂前存在超过2个转移部位显著相关(62.5%[35/56]vs42.6%[149/350];
P =
.006)。在PD-1/PD-L1抑制剂治疗的前6周内出现HPD的患者与疾病进展的患者相比,OS显著降低(中位OS,3.4个月[95%CI,2.8-7.5个月]
vs 6.2个月[95%] CI,5.3-7.9个月];风险比,2.18 [95%CI,1.29-3.69];
P = .003)。在59名符合条件的化疗患者中,3名(5.1%)被归类为HPD患者。

奥西替尼是第三代,不可逆的EGFR-TKI,对EFGR敏感突变和EGFR
T790M耐药突变均有效,能够透过血脑屏障。

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与标准治疗相比,一线口服奥希替尼明显延长了Ex19del/L858R
EGFR突变的进展期NSCLC病人的PFS,包括那些有或没有中枢神经系统转移的患者。

图3 OS

• 中位PFS:奥希替尼组为18.9个月,标准治疗组为10.2个月(p < 0.0001)。

研究结果表明,HPD在PD-1/PD-L1抑制剂中更为常见,并且与PD-1 /
PD-L1抑制剂治疗的患者的高转移负荷和预后不良相关。
需要进一步的研究来确定HPD中涉及的分子机制。患者和临床医生应该意识到要正确选择最佳治疗并仔细监测疾病的演变。

• 中位OS:仍未到达。

随着对免疫治疗研究的深入,我们相信这些隐藏在光明背后的问题将会逐一破解,时间终会告诉我们答案!

• ORR(客观缓解率):奥希替尼组80%,标准治疗组76%。

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durvalumab与安慰剂相比能显著改善无进展生存期(PFS),durvalumab的中位PFS为16.8个月,安慰剂的为5.6个月(风险比,0.52,P
< .0001)延长三倍!

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Durvalumab治疗组 安慰剂治疗组

无进展生存期中值 16.8个月 5.6个月

12个月无进展生存率 55.9% 35.3%

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